Technologie
La technologie Fenestra fait appel à des lipides iodés qui fournissent un contraste accru intégré dans une nouvelle émulsion lipidique à base d’huile et d’eau, laquelle localise de manière sélective les lipides à divers endroits de l’organisme. La gamme Fenestra se compose des premiers produits conçus et optimisés en vue de leur utilisation en imagerie microCT. La technologie a été créée après plus de cinq ans de recherche à l’Université du Michigan, grâce à un investissement de plus de 10 millions de dollars américains. Parmi les premiers clients, on peut citer des entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques de premier plan ainsi que les National Institutes of Health.
La version miniature des systèmes d’imagerie clinique traditionnels par tomographie par ordinateur, développée ces dernières années et connue sous le nom de « microCT », offre une résolution d’image extrêmement élevée. Bien que cette technique ait été utilisée à l’origine quasi exclusivement dans des applications ex vivo, les avancées récentes dans le matériel d’imagerie et la puissance de traitement des données ont permis son utilisation avec des animaux vivants. Les systèmes microCT actuels peuvent en effet fournir des images internes d’animaux vivants avec une résolution spatiale isotrope approchant 5 à 10 µm.
Cependant, deux problèmes majeurs limitent l’adoption à grande échelle de cette méthode : d’une part, le contraste relativement faible des tissus mous complique l’interprétation des caractéristiques anatomiques; d’autre part, le temps d’acquisition relativement long nécessaire pour éviter les artéfacts dus aux mouvements fait obstacle à l’utilisation des produits de contraste iodés et hydrosolubles standards qui auraient pu autrement résoudre le problème de faible contraste inhérent aux tissus mous.
Grâce à son temps de séjour in vivo relativement long (de plusieurs heures), Fenestra convient parfaitement à un large éventail de procédures d’imagerie microCT et offre une visualisation supérieure de l’anatomie et des maladies hépatobiliaires et vasculaires. Deux formulations de Fenestra ont été développées à partir de l’évaluation initiale de la technologie afin d’améliorer le contraste dans deux applications distinctes. Fenestra LC offre un contraste hépatobiliaire accru très utile pour la visualisation de l’anatomie et du fonctionnement de la région abdominale. Fenestra VC offre pour sa part un contraste vasculaire prolongé pour la visualisation du réseau vasculaire cérébral, cardiaque, abdominal et périphérique.
Imagerie préclinique
Fenestra LC et Fenestra VC
Fenestra LC offre une visualisation complète du système hépatobiliaire en exploitant les voies métaboliques des lipides endogènes de l’organisme. Les particules résiduelles de chylomicron font partie d’une classe de lipoprotéines plasmatiques d’origine naturelle qui transportent des lipides de façon sélective aux hépatocytes. Fenestra LC simule les particules résiduelles de chylomicron et localise ainsi les lipides produisant le contraste dans le parenchyme hépatique après son administration par voie intraveineuse. Étant donné que c’est l’état métabolique des lipases hépatiques extracellulaires et intracellulaires qui détermine les profils d’absorption et de clairance des molécules lipides, Fenestra LC permet d’évaluer l’anatomie hépatobiliaire et la fonction du foie par imagerie CT.
Fenestra VC est une version perfectionnée de Fenestra LC, dans laquelle la surface de la particule d’émulsion lipidique est modifiée afin de ralentir la reconnaissance de la particule par les récepteurs des hépatocytes qui sont responsables de son absorption. Grâce à Fenestra VC, l’absorption différée par les cellules hépatiques donne un produit qui possède des propriétés d’imagerie du pool sanguin prolongées et qui fournit une plus grande amélioration du contraste de tout le système vasculaire pendant plusieurs heures après l’injection. De plus, le produit reste véritablement intravasculaire si l’intégrité endothéliale du vaisseau est maintenue, ce qui permet de mener des études spécialisées de caractérisation de la fonction vasculaire et de la perméabilité du vaisseau.
Des exemples des premières applications de Fenestra sur plusieurs modèles de souris saines ou atteintes de maladie sont illustrés dans les figures suivantes. Grâce aux avantages qu’il offre, Fenestra jouera un rôle important, facilitera l’implantation de l’imagerie microCT et fera de cette dernière une composante essentielle et populaire de la recherche fondamentale et du développement commercial de médicaments.
Imagerie microCT de la région abdominale d’une souris saine. Il est impossible de distinguer les tissus mous avant l’administration du produit de contraste (image de gauche). Fenestra LC (images du centre et de droite) offre un rehaussement hépatique important qui facilite la différenciation anatomique et la définition de la marge. (Images fournies par Jamey Weichert, Ph. D., Université du Wisconsin)
Imagerie microCT utilisant Fenestra LC sur une souris avec un carcinome du côlon CT-26 (image de gauche, flèche) inséré dans le foie et une souris TGF-a transgénique avec un hépatome (image de droite, T = tumeur). (Images fournies par Jamey Weichert, Ph. D., Université du Wisconsin)
Imagerie microCT du réseau vasculaire abdominal d’une souris saine avec Fenestra VC. La visualisation des vaisseaux est possible bien en deçà de 1 mm de diamètre avec Fenestra VC. (Images fournies par Jamey Weichert, Ph. D., Université du Wisconsin)
Imagerie microCT du cœur d’une souris saine avec Fenestra VC. La visualisation des cavités cardiaques et du réseau vasculaire adjacent est possible avec Fenestra VC. (Images fournies par Michael Paulus, Ph. D., Siemens [auparavant connue sous le nom de CTI-Concorde et ImTek, Inc.], et par Jamey Weichert, Ph. D., Université du Wisconsin)
Confirmation d’implantation de cellules dans une souris avec la microCT améliorée grâce à Fenestra LC. La visualisation des cellules injectées dans un lobe du foie est possible dans les quelques minutes suivant l’injection (flèche sur l’image de droite) lorsque les animaux reçoivent une dose de Fenestra LC avant l’injection de cellules. (Images fournies par Jamey Weichert, Ph. D., Université du Wisconsin)
Applications potentielles dans l’administration de médicaments
L’émulsion lipidique à base d’huile et d’eau brevetée par ART peut servir de véhicule pour l’administration hépatique de composés amphipathiques ou lipophiles. Un médicament antiviral lipophile efficace pour le traitement de l’hépatite B ou C, par exemple, pourrait être incorporé à une émulsion lipidique et être transporté uniquement dans le foie. Le système d’absorption avec récepteurs utilisé par cette technologie est une voie très sélective et hautement efficace de localisation intracellulaire qui permet le transport d’une quantité importante de médicaments dans les cellules affectées tout en réduisant ou en éliminant les effets secondaires qui résultent d’une exposition systémique aux médicaments.
Il faut également souligner que l’absorption des particules de l’émulsion lipidique (EL) est pratiquement indépendante de la charge médicamenteuse qu’elles transportent, à condition que le profil de distribution de poids et la composition de la surface des particules ne soient pratiquement pas modifiés par l’introduction du médicament. Grâce à cette caractéristique, la technologie de l’EL offre une large applicabilité pour le transport des médicaments lipophiles (ou des promédicaments lipophiles de médicaments hydrosolubles) vers les hépatocytes. Si les applications thérapeutiques de cette technologie n’ont pas encore été testées dans le cadre de systèmes modèles précliniques, le véhicule a démontré — lors de nombreuses études d’efficacité précliniques et d’études toxicologiques BPL — qu’il localisait efficacement les hépatocytes (jusqu’à 96 % de la dose) sans introduction d’hépatotoxicité. Ainsi, la technologie de l’EL est-elle promise à un grand avenir en tant que système de transport thérapeutique hépatosélectif. De plus, en modifiant minimalement le véhicule de transport, il serait possible d’optimiser la cinétique d’absorption pour l’adapter aux caractéristiques de la cible. L’EL pourrait être revêtue à différents degrés pour faire passer le taux d’absorption hépatique de quelques heures à plusieurs jours.
ART prévoit qu’une vaste gamme de produits sera développée à partir de la technologie de l’EL, rendant ainsi possible le transport localisé d’agents thérapeutiques pour le traitement de pathologies hépatiques. Selon l’évaluation initiale de la technologie, les produits potentiels pourraient inclure :
- Les systèmes de transport de médicaments pour traiter ou contrôler les affections hépatiques parenchymateuses comme l’hépatite, la cirrhose, la stéatose et les troubles du métabolisme du cholestérol. La charge médicamenteuse pourrait se composer de médicaments ou de promédicaments antiviraux lipophiles, d’analogues lipophiles de l’ARN d’interférence, d’oligonucléotides antisens ou d’antibiotiques lipophiles.
- Les systèmes de transport pour les thérapies géniques contre les troubles hépatiques comme l’hypercholestérolémie familiale, ou les tares et déficiences de la HMG CoA-reductase ou de la p53.
- Le transport des hépatoprotecteurs utilisés pour préserver les tissus hépatiques sains en radio-oncologie, en chimiothérapie, lors d’ablations ou de toute autre intervention thérapeutique.
- Transport localisé de médicaments anti-rejet ou d’antibiotiques dans le cas de transplantations d’organes.